Science：癌症免疫疗法取而代之靶点——VISTA

虽然机体必须强大的免疫催化来对炎感染，但免疫系统也必须控制这种催化的风速，以免对健康民间组织引发伤害。在过去10年里，American研究者Randolph Noelle芝加哥大学制作组已经注意到了许多被免疫系统用来“激化”免疫催化的化学键。不过，尽管这些被所称之为“负性起始适度表征”的化学键举举例来说是可取的，必需通过适度T巨噬细胞对自身炎原的免疫催化来受限胃溃疡的转型，但它们也就会像“刹车”一样受限免疫系统对癌巨噬细胞的反击。VISTA就是这类负性起始适度表征当中的一种, 在白血病免疫选择性当中起着关键性。

VISTA全部都是所称之为V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与迄今为止被注意到的其它在活化的T淋巴巨噬细胞上表达的负性起始适度表征各有不同，VISTA是一种在naïve T淋巴巨噬细胞上表达的选择性性巨噬细胞表征。早先较早证据断定，敲除VISTA基因组就会大大调升T巨噬细胞介导的炎抵抗能力。

在1翌年17日简介显露版于Science杂志上的一项研究课题当中，Noelle芝加哥大学制作组进一步追查了VISTA在维系naïve T巨噬细胞噩梦和耐受上都的动态[1]。

研究课题注意到，VISTA的基因组缺陷就会引发naïve T巨噬细胞亚群的重新分布：噩梦（不活动）亚群显著下降，记忆样应答T巨噬细胞亚群增加。在缺失固有VISTA表达的只能，naïve T巨噬细胞在基因表达表现型和酪氨酸水直表现为就会对T巨噬细胞巨噬细胞表征和巨噬细胞表征刺激归因于更强的鼓动。VISTA基因组缺陷或用炎体绕过VISTA就会引发炎原酪氨酸T巨噬细胞显著缩减以及耐受性下降。不过，在病变必需下，VISTA在炎原酪氨酸T巨噬细胞上的表达下降，其受限 naïve T巨噬细胞鼓动的能力就会变成。研究课题者们相信，这些注意到断定，VISTA是naïve T巨噬细胞一个独特的负性起始巨噬细胞表征。

Noelle芝加哥大学声所称，VISTA可能是适度白血病和胃溃疡性病因当中免疫催化一个有价值的多肽。就像其它负性起始适度表征一样，在白血病当中绕过VISTA可能就会增强宿主归因于炎酪氨酸免疫催化的能力。

事实上，以外，较早抑制剂VISTA的用药进入临床研究收尾，如CA-170。

CA-170是一款选择性抑制剂PD-L1和VISTA的口服多肽双重拮炎剂。根据其开发商之一Curis该网站介绍，VISTA与PD-L1具有雷同的骨架，两者都是T巨噬细胞动态的合理选择性表征。早先较早动；也研究课题断定，PD-1/PD-L1强子以及VISTA的联合绕过可改善某些仿真当中的炎催化[2]。临床研究当年样本显示，CA-170在多种仿真当中表现显露了仅仅相同PD-1或VISTA炎体的炎作用，且毒理学研究课题证明其是安全部都是的。

2翌年6日，Curis宣布，其合作方Aurigene将资助并开展一项IIb/III期随机研究课题，在约240举例非粒状非小巨噬细胞呼吸系统癌(nsNSCLC)病变当中风险评估CA-170联合放化疗的。去年，Aurigene曾在EMSO上显露版CA-170疗程多种类型（包括nsNSCLC）病变的IIa期“篮子研究课题”的临床研究样本。研究课题结果显示，与各种PD -1/PD-L1炎体比起，CA-170在nsNSCLC病变当中显示显露了很差的安全部都是性和合理性。样本支持CA-170可能成为nsNSCLC的疗程选择。

除了多肽CA-170，Curis还在本年度1翌年从ImmuNext公司得到了开发和商业化可用白血病疗程的VISTA炎体的Netflix全部都是球权利，包括ImmuNext的领先化合；也CI-8993（早先为JNJ-61610588）——一款处于临床研究收尾的VISTA单炎。

CI-8993在此之后由ImmuNext和Janssen开发设计。2016年，Janssen触发了CI-8993的临床研究，在Ia期试验当中风险评估其疗程后期实质结节的安全部都是性、药代动力学和药效学。研究课题招募了12举例病变，其当中1举例病变显露现了与巨噬细胞表征拘禁综合征之外的剂量受限症状。在此之后，Janssen选择就此结束研究课题，ImmuNext重新得到了对CI-8993的控制权。根据简介的条款，Curis计划在2020年重新触发CI-8993的Ia/Ib期研究课题。

VISTA也被所称之为PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1同源；也），最早于2011年3翌年由Noelle芝加哥大学制作组注意到。显露版于Journal of Experimental Medicine杂志上的研究课题成果推断出，VISTA是负适度T巨噬细胞催化的一种新型免疫适度化学键，可能在胃溃疡的转型以及白血病免疫监视当中发挥着作用[3]。同年7翌年，纽约大学展览品直客座教授制作组在The Journal of Immunology杂志上显露版的一项研究课题所称，他们注意到了PD-1H（在此之后被属实也就是VISTA），且属实，PD-1H在血清多种民间组织（包括脾脏、心脏、大脑、呼吸系统、肌肉、肾脏、生殖器等）当中以及造血巨噬细胞表面广泛表达[4]。

此后，陆续有与VISTA（PD-1H）之外的研究课题显露版。两三年当年，思坦维在开发PD-1炎体的同时关切到了VISTA（PD-1H）这个免疫适度化学键，并触发之外炎体的研发。然而，由于早先多年来未检验显露VISTA（PD-1H）的底；也或巨噬细胞表征，针对该多肽的用药研发工作受到了一定的冲击。不过，近两年，研究者们报导了一些之外进展。举例如，2018年9翌年，来自RBellD Systems公司的研究课题职员年初报导了VISTA（PD-1H）的底；也——VSIG‐3，且属实VSIG‐3通过一种新VSIG‐3/VISTA通道选择性进化T巨噬细胞动态[5]。而2019年10翌年，来自BMS的制作组在一篇Nature研究课题成果当中推断出，VISTA（PD-1H）在溶解pH必需下（如微末端境当中一样）选择性地参与和选择性T巨噬细胞，而VISTA胞外域外缘的多个色氨酸(histidine)肽键介导其与表层和共选择性巨噬细胞表征（adhesion and co-inhibitory receptor）P选择效多肽底；也-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)融合。研究课题还属实，在溶解末端境下选择性绕过VISTA(PD-1H)- PSGL-1强子的炎体足以在体内逆转VISTA介导的免疫选择性[6]。

除了这些注意到，展览品直客座教授及其合作者本年度1翌年在PNAS杂志上显露版了一项重要成果，推断出了进化VISTA(PD-1H)胞外域晶体骨架（解像度1.9 Å），并重点项目研究课题了VISTA(PD-1H)特征骨架对其动态的贡献，这些注意到对以后的用药研发具有重要指导意义[7]。

总体来说，尽管不像PD-1一样热门，但VISTA（PD-1H）应该就会愈加受关切，且是一个众所周知的多肽。当年期研究课题显示，抑制剂VISTA（PD-1H）的炎体融合碱基各有不同可能就会带来仅仅部都是比如说的两种结果，一种是应答VISTA（PD-1H）选择性免疫催化，另一种是选择性VISTA（PD-1H）应答免疫催化。对VISTA（PD-1H）底；也或巨噬细胞表征的了解愈加清晰将有利于近期的用药研发。或许该多肽在此之后能不能中药材，要各有不同能否挑选显露“有用的炎体”。尽管以外这一行业还有很多未被注意到，但由于VISTA（PD-1H）炎体既有疗程胃溃疡性病因的当年瞻性（补充：展览品直客座教授制作组2019年12翌年显露版在Science Translational Medicine上的一篇研究课题注意到，给心绞痛仿真血清注射PD-1H激动性炎体后，血清不仅发作时间延迟，黏膜病因也得以激化[8]），也有炎的努力，因此，是一个值得此后探究和跟进的多肽。

之外研究课题成果：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

简要：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（可能：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（可能：Science）

3# 涎腺腺样囊性癌当中cyclin+D1、p27、Ki67表达的研究课题

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（可能：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（可能：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（可能：ImmuNext）

7# 展览品直制作组霰弹两文报导PD-1H免疫选择性通道在胃溃疡病当中的作用